摘要：研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)Nup98還扮演著另一個(gè)令人驚訝的角色。

當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的DNA發(fā)生斷裂時(shí)，可能會(huì)引發(fā)災(zāi)難性后果，尤其是當(dāng)損傷發(fā)生在難以修復(fù)的基因組區(qū)域時(shí)。

近日，南加州大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，長期以來被認(rèn)為協(xié)助分子進(jìn)出細(xì)胞核的蛋白質(zhì)Nup98還扮演著另一個(gè)令人驚訝的角色：指導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)行精心修復(fù)，并降低可能導(dǎo)致癌癥的遺傳錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)。

這項(xiàng)研究結(jié)果于6月5日發(fā)表在《Molecular Cell》雜志上。

研究人員發(fā)現(xiàn)，Nup98在細(xì)胞核深處形成液滴狀結(jié)構(gòu)。這些“凝聚體”作為保護(hù)性氣泡，包裹著異染色質(zhì)區(qū)域中斷裂的DNA鏈。

異染色質(zhì)中充滿了重復(fù)的DNA序列，這使得細(xì)胞容易混淆不同的片段。Nup98形成的液滴可以將受損部分從重復(fù)區(qū)域中分離出來，并創(chuàng)造一個(gè)更安全的空間進(jìn)行準(zhǔn)確修復(fù)，進(jìn)而降低因遺傳錯(cuò)誤導(dǎo)致癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，Nup98協(xié)助調(diào)動(dòng)異染色質(zhì)中的損傷位點(diǎn)，使其能夠到達(dá)細(xì)胞核中更安全的區(qū)域進(jìn)行修復(fù)。

DNA修復(fù)的時(shí)機(jī)至關(guān)重要，而Nup98最重要的作用之一是知道何時(shí)說“現(xiàn)在還不是時(shí)候”。

這種蛋白質(zhì)的液滴狀凝聚體作為受損DNA的臨時(shí)屏障，阻止某些修復(fù)蛋白過早介入。其中，一種名為Rad51的蛋白若過早參與修復(fù)過程，可能會(huì)將DNA片段錯(cuò)誤地拼接在一起。

通訊作者、南加州大學(xué)的Irene Chiolo表示：“Nup98液滴將Rad51擋在外面，直到其他機(jī)制完成正確片段的對(duì)齊工作。只有當(dāng)受損的異染色質(zhì)移至細(xì)胞核的其他空間后，Rad51才能安全完成修復(fù)工作。”

通過協(xié)調(diào)這一精心安排的過程，Nup98幫助細(xì)胞避免了危險(xiǎn)的遺傳重排——這是維持基因組穩(wěn)定性和減緩癌癥與衰老相關(guān)過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

盡管研究人員此次分析的對(duì)象是果蠅細(xì)胞，但這些見解有助于解釋類似的DNA修復(fù)機(jī)制是如何在人體內(nèi)運(yùn)作的。果蠅的許多DNA修復(fù)機(jī)制是多個(gè)物種共享的，因此是研究基因組穩(wěn)定性的有力模型。

對(duì)Nup98的研究可能還具有實(shí)際應(yīng)用的價(jià)值，尤其是對(duì)于急性髓系白血病等疾病，已知Nup98突變?cè)谄渲邪l(fā)揮作用。通過闡明Nup98如何指導(dǎo)DNA修復(fù)，科學(xué)家們希望揭示其突變?yōu)楹稳绱宋ｋU(xiǎn)，以及如何利用這些突變來破壞癌細(xì)胞并實(shí)現(xiàn)靶向治療。

第一作者、南加州大學(xué)的Chiara Merigliano說：“最終，我們或許能將導(dǎo)致癌癥的Nup98突變轉(zhuǎn)化為治療靶點(diǎn)，要么是特異性破壞攜帶突變的細(xì)胞，要么是使突變蛋白的有害功能失活?！?/div>