摘要：一項首創(chuàng)的臨床試驗確定了乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險，并成功利用現(xiàn)有藥物治療休眠腫瘤細胞。
一項由聯(lián)邦政府資助的首創(chuàng)臨床試驗表明，有可能識別出因存在休眠癌細胞而癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的乳腺癌幸存者，并使用重新利用的現(xiàn)有藥物有效地治療這些細胞。這項研究由 賓夕法尼亞大學(xué) 艾布拉姆森癌癥中心和賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的 科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)，今日發(fā)表于《自然醫(yī)學(xué)》雜志。
雖然得益于檢測和治療技術(shù)的進步，乳腺癌的生存率不斷提高，但乳腺癌復(fù)發(fā)（或初始治療后復(fù)發(fā)）仍然無法治愈。對于30%的復(fù)發(fā)患者，唯一的選擇是持續(xù)無限期的治療，但這并不能完全消除癌癥。一些乳腺癌，例如三陰性乳腺癌和HER2+乳腺癌，會在幾年內(nèi)復(fù)發(fā)，而其他一些乳腺癌，例如ER+乳腺癌，則會在幾十年后復(fù)發(fā)。到目前為止，還沒有一種方法能夠?qū)崟r識別出那些體內(nèi)潛伏著導(dǎo)致復(fù)發(fā)的休眠細胞的乳腺癌幸存者，并進行干預(yù)治療，以防止不可治愈的復(fù)發(fā)。
在一項有51名乳腺癌幸存者參與的隨機II期臨床試驗中，現(xiàn)有藥物能夠清除80%研究對象體內(nèi)的休眠腫瘤細胞。接受單藥治療的患者，三年無復(fù)發(fā)生存率超過90%，而接受兩種研究藥物治療的患者，三年無復(fù)發(fā)生存率則高達100%。
圖1 靶向休眠腫瘤細胞以預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)：一項隨機2期試驗
“許多乳腺癌幸存者在慶祝治療結(jié)束后，仍然對癌癥復(fù)發(fā)心存疑慮，”首席研究員、醫(yī)學(xué)博士、MSCE、FASCO（瑪麗安·T. 和羅伯特·J·麥克唐納乳腺癌研究教授）Angela DeMichele 說道?！澳壳埃覀兏静恢腊┌Y何時會復(fù)發(fā)，或者是否會復(fù)發(fā)——這正是我們想要解決的問題。我們的研究表明，通過監(jiān)測和靶向休眠腫瘤細胞來預(yù)防復(fù)發(fā)是一種真正有前景的策略，我希望它能激發(fā)更多該領(lǐng)域的研究?！?/div>
圖2 在小鼠CLEVER臨床前研究中，經(jīng)試驗藥物長期給藥后的無復(fù)發(fā)生存結(jié)局
圖1 靶向休眠腫瘤細胞以預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)：一項隨機2期試驗
抓住機會消滅沉睡中的癌癥
這項研究建立在先前 研究的基礎(chǔ)上，該研究揭示了部分乳腺癌患者在接受治療后，休眠腫瘤細胞如何繼續(xù)潛伏。這些所謂的“休眠細胞”，也稱為微小殘留病灶 (MRD)，可以在數(shù)年甚至數(shù)十年后重新激活。由于它們并非“活躍”的癌細胞，并且可能分散在全身，因此在用于監(jiān)測乳腺癌復(fù)發(fā)的標準影像學(xué)檢查中無法發(fā)現(xiàn)。
一旦這些“休眠細胞”開始增殖并在血液中循環(huán)，就可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性乳腺癌的擴散。患有微小殘留病（MRD）的患者更容易出現(xiàn)乳腺癌復(fù)發(fā)，并且總體生存率較低。
癌癥生物學(xué)主席兼該研究的資深作者Lewis Chodosh 博士此前曾領(lǐng)導(dǎo)研究，他們確定了休眠腫瘤細胞在患者體內(nèi)存活數(shù)十年的途徑。
“我們的研究表明，休眠期代表著一個機會，可以在休眠腫瘤細胞有機會復(fù)發(fā)并發(fā)展為侵襲性轉(zhuǎn)移性疾病之前進行干預(yù)并清除它們，”Chodosh說道。“令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)某些對活躍生長的癌癥無效的藥物，卻對這些休眠細胞非常有效。這告訴我們，休眠腫瘤細胞的生物學(xué)特性與活躍癌細胞截然不同。”
在最新研究論文的臨床前部分，Chodosh 團隊在小鼠身上進行了一系列實驗，以更好地理解潛在機制。他們發(fā)現(xiàn)，兩種不同的藥物（經(jīng) FDA 批準用于治療其他疾?。┛梢杂行宄∈蟮?MRD，從而延長生存期且不出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。這些藥物靶向自噬和 mTOR 信號傳導(dǎo)，研究人員發(fā)現(xiàn)，這兩個信號傳導(dǎo)是使腫瘤細胞保持休眠的關(guān)鍵機制。
圖2 在小鼠CLEVER臨床前研究中，經(jīng)試驗藥物長期給藥后的無復(fù)發(fā)生存結(jié)局
將科學(xué)轉(zhuǎn)化為原始臨床試驗
DeMichele 的團隊首先招募了過去五年內(nèi)完成治療并接受過清晰掃描的乳腺癌幸存者進行篩查研究，尋找參與者骨髓中的休眠腫瘤細胞。
如果發(fā)現(xiàn)休眠腫瘤細胞，患者將有資格參加II期CLEVER臨床試驗。該試驗將患者隨機分配接受六個周期的單藥治療（兩種研究藥物中的一種）或聯(lián)合治療。該療法在6至12個月后清除了大多數(shù)患者的休眠腫瘤細胞。在中位隨訪期42個月后，研究中只有兩名患者出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。
“我們希望能夠為患者提供比完成乳腺癌治療后‘觀望’更好的選擇，這些結(jié)果讓我們感到鼓舞，我們正走在正確的道路上?！?/div>
該團隊已開始招募患者參與兩項更大規(guī)模的、正在進行的研究，以確認并擴展 CLEVER 研究的結(jié)果：II 期 ABBY 臨床試驗和II 期 PALAVY 臨床試驗，這兩項試驗在全美多家癌癥中心開展。有意了解更多關(guān)于這些試驗或賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院其他乳腺癌臨床試驗的信息的患者，請聯(lián)系BreastCancerClinicalTrials@pennmedicine.upenn.edu 。
參考資料
[1] Targeting dormant tumor cells to prevent recurrent breast cancer: a randomized phase 2 trial
摘要：一項首創(chuàng)的臨床試驗確定了乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險，并成功利用現(xiàn)有藥物治療休眠腫瘤細胞。
一項由聯(lián)邦政府資助的首創(chuàng)臨床試驗表明，有可能識別出因存在休眠癌細胞而癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的乳腺癌幸存者，并使用重新利用的現(xiàn)有藥物有效地治療這些細胞。這項研究由 賓夕法尼亞大學(xué) 艾布拉姆森癌癥中心和賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的 科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)，今日發(fā)表于《自然醫(yī)學(xué)》雜志。
雖然得益于檢測和治療技術(shù)的進步，乳腺癌的生存率不斷提高，但乳腺癌復(fù)發(fā)（或初始治療后復(fù)發(fā)）仍然無法治愈。對于30%的復(fù)發(fā)患者，唯一的選擇是持續(xù)無限期的治療，但這并不能完全消除癌癥。一些乳腺癌，例如三陰性乳腺癌和HER2+乳腺癌，會在幾年內(nèi)復(fù)發(fā)，而其他一些乳腺癌，例如ER+乳腺癌，則會在幾十年后復(fù)發(fā)。到目前為止，還沒有一種方法能夠?qū)崟r識別出那些體內(nèi)潛伏著導(dǎo)致復(fù)發(fā)的休眠細胞的乳腺癌幸存者，并進行干預(yù)治療，以防止不可治愈的復(fù)發(fā)。
在一項有51名乳腺癌幸存者參與的隨機II期臨床試驗中，現(xiàn)有藥物能夠清除80%研究對象體內(nèi)的休眠腫瘤細胞。接受單藥治療的患者，三年無復(fù)發(fā)生存率超過90%，而接受兩種研究藥物治療的患者，三年無復(fù)發(fā)生存率則高達100%。
圖1 靶向休眠腫瘤細胞以預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)：一項隨機2期試驗
“許多乳腺癌幸存者在慶祝治療結(jié)束后，仍然對癌癥復(fù)發(fā)心存疑慮，”首席研究員、醫(yī)學(xué)博士、MSCE、FASCO（瑪麗安·T. 和羅伯特·J·麥克唐納乳腺癌研究教授）Angela DeMichele 說道?！澳壳?，我們根本不知道癌癥何時會復(fù)發(fā)，或者是否會復(fù)發(fā)——這正是我們想要解決的問題。我們的研究表明，通過監(jiān)測和靶向休眠腫瘤細胞來預(yù)防復(fù)發(fā)是一種真正有前景的策略，我希望它能激發(fā)更多該領(lǐng)域的研究?！?/div>
圖2 在小鼠CLEVER臨床前研究中，經(jīng)試驗藥物長期給藥后的無復(fù)發(fā)生存結(jié)局
抓住機會消滅沉睡中的癌癥
這項研究建立在先前 研究的基礎(chǔ)上，該研究揭示了部分乳腺癌患者在接受治療后，休眠腫瘤細胞如何繼續(xù)潛伏。這些所謂的“休眠細胞”，也稱為微小殘留病灶 (MRD)，可以在數(shù)年甚至數(shù)十年后重新激活。由于它們并非“活躍”的癌細胞，并且可能分散在全身，因此在用于監(jiān)測乳腺癌復(fù)發(fā)的標準影像學(xué)檢查中無法發(fā)現(xiàn)。
一旦這些“休眠細胞”開始增殖并在血液中循環(huán)，就可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性乳腺癌的擴散。患有微小殘留?。∕RD）的患者更容易出現(xiàn)乳腺癌復(fù)發(fā)，并且總體生存率較低。
癌癥生物學(xué)主席兼該研究的資深作者Lewis Chodosh 博士此前曾領(lǐng)導(dǎo)研究，他們確定了休眠腫瘤細胞在患者體內(nèi)存活數(shù)十年的途徑。
“我們的研究表明，休眠期代表著一個機會，可以在休眠腫瘤細胞有機會復(fù)發(fā)并發(fā)展為侵襲性轉(zhuǎn)移性疾病之前進行干預(yù)并清除它們，”Chodosh說道。“令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)某些對活躍生長的癌癥無效的藥物，卻對這些休眠細胞非常有效。這告訴我們，休眠腫瘤細胞的生物學(xué)特性與活躍癌細胞截然不同。”
在最新研究論文的臨床前部分，Chodosh 團隊在小鼠身上進行了一系列實驗，以更好地理解潛在機制。他們發(fā)現(xiàn)，兩種不同的藥物（經(jīng) FDA 批準用于治療其他疾?。┛梢杂行宄∈蟮?MRD，從而延長生存期且不出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。這些藥物靶向自噬和 mTOR 信號傳導(dǎo)，研究人員發(fā)現(xiàn)，這兩個信號傳導(dǎo)是使腫瘤細胞保持休眠的關(guān)鍵機制。
圖2 在小鼠CLEVER臨床前研究中，經(jīng)試驗藥物長期給藥后的無復(fù)發(fā)生存結(jié)局
將科學(xué)轉(zhuǎn)化為原始臨床試驗
DeMichele 的團隊首先招募了過去五年內(nèi)完成治療并接受過清晰掃描的乳腺癌幸存者進行篩查研究，尋找參與者骨髓中的休眠腫瘤細胞。
如果發(fā)現(xiàn)休眠腫瘤細胞，患者將有資格參加II期CLEVER臨床試驗。該試驗將患者隨機分配接受六個周期的單藥治療（兩種研究藥物中的一種）或聯(lián)合治療。該療法在6至12個月后清除了大多數(shù)患者的休眠腫瘤細胞。在中位隨訪期42個月后，研究中只有兩名患者出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。
“我們希望能夠為患者提供比完成乳腺癌治療后‘觀望’更好的選擇，這些結(jié)果讓我們感到鼓舞，我們正走在正確的道路上?！?/div>
該團隊已開始招募患者參與兩項更大規(guī)模的、正在進行的研究，以確認并擴展 CLEVER 研究的結(jié)果：II 期 ABBY 臨床試驗和II 期 PALAVY 臨床試驗，這兩項試驗在全美多家癌癥中心開展。有意了解更多關(guān)于這些試驗或賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院其他乳腺癌臨床試驗的信息的患者，請聯(lián)系BreastCancerClinicalTrials@pennmedicine.upenn.edu 。
參考資料
[1] Targeting dormant tumor cells to prevent recurrent breast cancer: a randomized phase 2 trial
