摘要：研究團(tuán)隊厘清了人類大腦衰老過程中伴隨的基因組和轉(zhuǎn)錄組變化，重點揭示了特定持家基因隨時間的表達(dá)下降。
隨著時間推移，大腦和身體內(nèi)的細(xì)胞會積累損傷，這會加速衰老過程。在人類大腦中，前額葉皮層會發(fā)生與年齡相關(guān)的變化，這些可能影響晚年的認(rèn)知功能。
近日，馬薩諸塞大學(xué)的研究團(tuán)隊厘清了人類大腦衰老過程中伴隨的基因組和轉(zhuǎn)錄組變化，重點揭示了特定持家基因隨時間的表達(dá)下降。
這項研究成果于9月3日發(fā)表在《Nature》雜志上，提供了人類大腦發(fā)育和衰老的關(guān)鍵信息。
共同通訊作者、馬薩諸塞大學(xué)陳醫(yī)學(xué)院的Michael Lodato表示：“我們發(fā)現(xiàn)，在衰老過程中，廣泛表達(dá)的持家基因（參與穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、翻譯、代謝和運輸?shù)然竟δ埽┡c神經(jīng)元特異性基因之間存在顯著差異?！?/div>
圖1 人類大腦衰老過程中的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與基因組變化
圖2 人類前額葉皮層中基于液滴法的單核RNA測序研究設(shè)計與特征分析
圖1 人類大腦衰老過程中的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與基因組變化
圖2 人類前額葉皮層中基于液滴法的單核RNA測序研究設(shè)計與特征分析
圖1 人類大腦衰老過程中的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與基因組變化
研究團(tuán)隊利用基于10x Genomics的單細(xì)胞核RNA測序、單細(xì)胞全基因組測序以及基于MERFISH的空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，對分離自新鮮冷凍前額葉皮層組織樣本的細(xì)胞核進(jìn)行分析。這些樣本來自19名神經(jīng)發(fā)育正常的供者，年齡范圍從不足1歲到104歲。
基于36.7萬個細(xì)胞的snRNA-seq圖譜，他們在前額葉皮層樣本中標(biāo)記出多個細(xì)胞群，包括興奮性/抑制性神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞及其前體細(xì)胞。
在嬰兒期樣本中，研究人員觀察到神經(jīng)發(fā)育相關(guān)基因的表達(dá)，并鑒定出與持續(xù)發(fā)育相關(guān)的細(xì)胞類型，包括未成熟的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞及少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞。
在對10名個體（15至57歲）的研究中，他們發(fā)現(xiàn)持家基因表達(dá)的短暫增強(qiáng)，同時神經(jīng)元特異性基因表達(dá)出現(xiàn)輕微下降，這些基因在兩名嬰兒的腦組織中尤為活躍。
之后，研究人員還記錄了老年供者的基因表達(dá)變化。值得注意的是，單核苷酸變異開始在參與基本功能的持家基因中積累，導(dǎo)致這些基因的表達(dá)隨年齡增長而下降。相比之下，神經(jīng)元特異性基因在衰老神經(jīng)細(xì)胞中的表達(dá)相對穩(wěn)定。
圖2 人類前額葉皮層中基于液滴法的單核RNA測序研究設(shè)計與特征分析
“我們發(fā)現(xiàn)，基因長度和表達(dá)水平都是衰老過程中表達(dá)變化的強(qiáng)預(yù)測因子，長度短且表達(dá)高的持家基因最容易在老年大腦中出現(xiàn)表達(dá)丟失，” Lodato談道。
“令人驚訝的是，這些較短的持家基因同時呈現(xiàn)最高的體細(xì)胞突變負(fù)荷，表明體細(xì)胞突變與年齡相關(guān)的表達(dá)變化存在關(guān)聯(lián)?！?/div>
研究團(tuán)隊通過體細(xì)胞突變特征分析驗證了這一結(jié)論，該分析揭示了與基因長度、基因表達(dá)和年齡相關(guān)的兩個特征。
基于這些結(jié)果，研究人員提出可將類似的單細(xì)胞基因組學(xué)方法應(yīng)用于人類大腦的其他區(qū)域，以繼續(xù)解析基因表達(dá)、體細(xì)胞突變與年齡之間的復(fù)雜關(guān)系。
Lodato指出，后續(xù)研究有望梳理動態(tài)變化背后的分子機(jī)制?！霸谖磥淼难芯恐校覀儗⒅攸c探討突變?nèi)绾螌?dǎo)致基因表達(dá)下調(diào)，” 他談道。
參考資料
[1] Single-cell transcriptomic and genomic changes in the ageing human brain
摘要：研究團(tuán)隊厘清了人類大腦衰老過程中伴隨的基因組和轉(zhuǎn)錄組變化，重點揭示了特定持家基因隨時間的表達(dá)下降。
隨著時間推移，大腦和身體內(nèi)的細(xì)胞會積累損傷，這會加速衰老過程。在人類大腦中，前額葉皮層會發(fā)生與年齡相關(guān)的變化，這些可能影響晚年的認(rèn)知功能。
近日，馬薩諸塞大學(xué)的研究團(tuán)隊厘清了人類大腦衰老過程中伴隨的基因組和轉(zhuǎn)錄組變化，重點揭示了特定持家基因隨時間的表達(dá)下降。
這項研究成果于9月3日發(fā)表在《Nature》雜志上，提供了人類大腦發(fā)育和衰老的關(guān)鍵信息。
共同通訊作者、馬薩諸塞大學(xué)陳醫(yī)學(xué)院的Michael Lodato表示：“我們發(fā)現(xiàn)，在衰老過程中，廣泛表達(dá)的持家基因（參與穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、翻譯、代謝和運輸?shù)然竟δ埽┡c神經(jīng)元特異性基因之間存在顯著差異。”
圖1 人類大腦衰老過程中的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與基因組變化
研究團(tuán)隊利用基于10x Genomics的單細(xì)胞核RNA測序、單細(xì)胞全基因組測序以及基于MERFISH的空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，對分離自新鮮冷凍前額葉皮層組織樣本的細(xì)胞核進(jìn)行分析。這些樣本來自19名神經(jīng)發(fā)育正常的供者，年齡范圍從不足1歲到104歲。
基于36.7萬個細(xì)胞的snRNA-seq圖譜，他們在前額葉皮層樣本中標(biāo)記出多個細(xì)胞群，包括興奮性/抑制性神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞及其前體細(xì)胞。
在嬰兒期樣本中，研究人員觀察到神經(jīng)發(fā)育相關(guān)基因的表達(dá)，并鑒定出與持續(xù)發(fā)育相關(guān)的細(xì)胞類型，包括未成熟的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞及少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞。
在對10名個體（15至57歲）的研究中，他們發(fā)現(xiàn)持家基因表達(dá)的短暫增強(qiáng)，同時神經(jīng)元特異性基因表達(dá)出現(xiàn)輕微下降，這些基因在兩名嬰兒的腦組織中尤為活躍。
之后，研究人員還記錄了老年供者的基因表達(dá)變化。值得注意的是，單核苷酸變異開始在參與基本功能的持家基因中積累，導(dǎo)致這些基因的表達(dá)隨年齡增長而下降。相比之下，神經(jīng)元特異性基因在衰老神經(jīng)細(xì)胞中的表達(dá)相對穩(wěn)定。
圖2 人類前額葉皮層中基于液滴法的單核RNA測序研究設(shè)計與特征分析
“我們發(fā)現(xiàn)，基因長度和表達(dá)水平都是衰老過程中表達(dá)變化的強(qiáng)預(yù)測因子，長度短且表達(dá)高的持家基因最容易在老年大腦中出現(xiàn)表達(dá)丟失，” Lodato談道。
“令人驚訝的是，這些較短的持家基因同時呈現(xiàn)最高的體細(xì)胞突變負(fù)荷，表明體細(xì)胞突變與年齡相關(guān)的表達(dá)變化存在關(guān)聯(lián)?！?/div>
研究團(tuán)隊通過體細(xì)胞突變特征分析驗證了這一結(jié)論，該分析揭示了與基因長度、基因表達(dá)和年齡相關(guān)的兩個特征。
基于這些結(jié)果，研究人員提出可將類似的單細(xì)胞基因組學(xué)方法應(yīng)用于人類大腦的其他區(qū)域，以繼續(xù)解析基因表達(dá)、體細(xì)胞突變與年齡之間的復(fù)雜關(guān)系。
Lodato指出，后續(xù)研究有望梳理動態(tài)變化背后的分子機(jī)制?！霸谖磥淼难芯恐?，我們將重點探討突變?nèi)绾螌?dǎo)致基因表達(dá)下調(diào)，” 他談道。
參考資料
[1] Single-cell transcriptomic and genomic changes in the ageing human brain
