摘要：研究團隊針對DNA病毒感染中天然免疫應(yīng)答"靜默-激活"轉(zhuǎn)換的調(diào)控機制展開研究，發(fā)現(xiàn)SCF E3泛素連接酶復(fù)合物的底物識別組分FBXW7通過雙重調(diào)控機制。

當(dāng)DNA病毒入侵時，環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)會識別病毒DNA，進而通過MITA（又稱STING）觸發(fā)I型干擾素(IFN-I)等細胞因子的產(chǎn)生。這些IFN-I進一步激活STAT1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)干擾素刺激基因(ISGs)表達并啟動天然抗病毒反應(yīng)。但科學(xué)家們一直困惑：未感染細胞如何維持免疫靜默狀態(tài)？感染后又如何快速激活應(yīng)答？

 圖1 FBXW7是DNA病毒引發(fā)的天然免疫應(yīng)答的多功能調(diào)節(jié)因子

這項研究揭示了FBXW7——SCF E3泛素連接酶復(fù)合物的關(guān)鍵組分，在DNA病毒天然免疫中的精妙調(diào)控機制。在靜息狀態(tài)下，F(xiàn)BXW7通過雙重剎車機制：一方面在高爾基體降解被GSK3α/β磷酸化的轉(zhuǎn)運蛋白SLC35B2/3，減少硫酸化糖胺聚糖(sGAGs)的生成，使MITA保持休眠；另一方面清除GSK3α/β磷酸化的轉(zhuǎn)錄抑制因子MYC，確保STAT1/2維持在備戰(zhàn)水平。這種差異調(diào)控使細胞處于"箭在弦上"的警戒狀態(tài)。

當(dāng)病毒來襲時，PI3K-AKT信號通路迅速激活，抑制GSK3α/β的活性。這直接解除了FBXW7對SLC35B2/3的降解作用，促使高爾基體大量產(chǎn)生sGAGs，進而激活MITA并啟動抗病毒應(yīng)答。研究團隊在THP-1人源細胞和小鼠骨髓巨噬細胞(BMDM)中的基因敲除實驗完美驗證了這一調(diào)控機制。

這項突破性發(fā)現(xiàn)首次闡明FBXW7如同精密的"免疫開關(guān)"，通過差異調(diào)控I型干擾素環(huán)路的上游(MITA)和下游(STAT1/2)元件，實現(xiàn)天然免疫應(yīng)答的精準時空調(diào)控，為抗DNA病毒治療提供了新的靶點策略。

[1] FBXW7 is a multifaceted regulator of the innate immune response to DNA viruses