摘要：研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)由DARS2基因突變引起的罕見遺傳性白質(zhì)腦病LBSL，開發(fā)了AAV9介導(dǎo)的DARS2基因補(bǔ)充療法。
來(lái)自多機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)由DARS2基因突變引起的罕見遺傳性白質(zhì)腦病LBSL，開發(fā)了AAV9介導(dǎo)的DARS2基因補(bǔ)充療法。研究證實(shí)該療法可顯著改善患者神經(jīng)元線粒體功能、促進(jìn)軸突生長(zhǎng)并降低乳酸水平，在小鼠模型中單次給藥6個(gè)月后仍能延緩神經(jīng)退行性病變，為臨床治療提供了關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
本研究聚焦于一種罕見常染色體隱性遺傳病——伴有腦干脊髓受累和乳酸升高的白質(zhì)腦?。↙BSL），該疾病由天冬氨酰-tRNA合成酶2（DARS2）基因突變導(dǎo)致。DARS2是線粒體蛋白質(zhì)翻譯過(guò)程中的關(guān)鍵酶，負(fù)責(zé)催化天冬氨酸與其對(duì)應(yīng)tRNA的結(jié)合。LBSL的臨床特征包括進(jìn)行性痙攣、共濟(jì)失調(diào)和脊髓后索功能損傷，其病理本質(zhì)是以原發(fā)性軸突病變伴隨繼發(fā)性髓鞘脫失。
圖1 AAV9-DARS2基因療法挽救伴腦干脊髓受累及乳酸升高的腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良患者細(xì)胞與神經(jīng)元Dars2缺陷小鼠的表型
研究團(tuán)隊(duì)采用腺相關(guān)病毒9型（AAV9）為載體攜帶DARS2基因，分別在LBSL患者來(lái)源的細(xì)胞模型和條件性敲除小鼠模型（通過(guò)CamKIIα啟動(dòng)子在皮層及海馬神經(jīng)元中特異性缺失Dars2）中進(jìn)行基因補(bǔ)充治療。體外實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)AAV9-DARS2處理的患者神經(jīng)元不僅表現(xiàn)出基因表達(dá)水平上升，更伴隨線粒體功能增強(qiáng)、軸突生長(zhǎng)能力改善以及乳酸釋放量減少，盡管不同細(xì)胞系間存在表型差異。在小鼠模型中，單次側(cè)腦室注射AAV9-DARS2六個(gè)月內(nèi)，突變小鼠的行為學(xué)缺陷得到改善，皮層神經(jīng)退行性病變顯著減輕。
該研究首次系統(tǒng)性驗(yàn)證了AAV9介導(dǎo)的基因治療對(duì)LBSL的長(zhǎng)期療效，為功能缺失型單基因遺傳病提供了新的治療思路。研究者同時(shí)披露了利益沖突關(guān)系：部分作者受Cure LBSL基金會(huì)資助，且多名成員為"AAV9-DARS2治療LBSL"專利的共同申請(qǐng)人（專利處申請(qǐng)中）。本研究發(fā)表于《ANNALS OF NEUROLOGY》2025年期。
參考資料
[1] AAV9-DARS2 Gene Therapy Rescues Phenotype in Leukoencephalopathy with Brainstem and Spinal Cord Involvement and Lactate Elevation Patient Cells and Neuronal Dars2 Deficient Mice
摘要：研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)由DARS2基因突變引起的罕見遺傳性白質(zhì)腦病LBSL，開發(fā)了AAV9介導(dǎo)的DARS2基因補(bǔ)充療法。
來(lái)自多機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)由DARS2基因突變引起的罕見遺傳性白質(zhì)腦病LBSL，開發(fā)了AAV9介導(dǎo)的DARS2基因補(bǔ)充療法。研究證實(shí)該療法可顯著改善患者神經(jīng)元線粒體功能、促進(jìn)軸突生長(zhǎng)并降低乳酸水平，在小鼠模型中單次給藥6個(gè)月后仍能延緩神經(jīng)退行性病變，為臨床治療提供了關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
本研究聚焦于一種罕見常染色體隱性遺傳病——伴有腦干脊髓受累和乳酸升高的白質(zhì)腦?。↙BSL），該疾病由天冬氨酰-tRNA合成酶2（DARS2）基因突變導(dǎo)致。DARS2是線粒體蛋白質(zhì)翻譯過(guò)程中的關(guān)鍵酶，負(fù)責(zé)催化天冬氨酸與其對(duì)應(yīng)tRNA的結(jié)合。LBSL的臨床特征包括進(jìn)行性痙攣、共濟(jì)失調(diào)和脊髓后索功能損傷，其病理本質(zhì)是以原發(fā)性軸突病變伴隨繼發(fā)性髓鞘脫失。
圖1 AAV9-DARS2基因療法挽救伴腦干脊髓受累及乳酸升高的腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良患者細(xì)胞與神經(jīng)元Dars2缺陷小鼠的表型
研究團(tuán)隊(duì)采用腺相關(guān)病毒9型（AAV9）為載體攜帶DARS2基因，分別在LBSL患者來(lái)源的細(xì)胞模型和條件性敲除小鼠模型（通過(guò)CamKIIα啟動(dòng)子在皮層及海馬神經(jīng)元中特異性缺失Dars2）中進(jìn)行基因補(bǔ)充治療。體外實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)AAV9-DARS2處理的患者神經(jīng)元不僅表現(xiàn)出基因表達(dá)水平上升，更伴隨線粒體功能增強(qiáng)、軸突生長(zhǎng)能力改善以及乳酸釋放量減少，盡管不同細(xì)胞系間存在表型差異。在小鼠模型中，單次側(cè)腦室注射AAV9-DARS2六個(gè)月內(nèi)，突變小鼠的行為學(xué)缺陷得到改善，皮層神經(jīng)退行性病變顯著減輕。
該研究首次系統(tǒng)性驗(yàn)證了AAV9介導(dǎo)的基因治療對(duì)LBSL的長(zhǎng)期療效，為功能缺失型單基因遺傳病提供了新的治療思路。研究者同時(shí)披露了利益沖突關(guān)系：部分作者受Cure LBSL基金會(huì)資助，且多名成員為"AAV9-DARS2治療LBSL"專利的共同申請(qǐng)人（專利處申請(qǐng)中）。本研究發(fā)表于《ANNALS OF NEUROLOGY》2025年期。
參考資料
[1] AAV9-DARS2 Gene Therapy Rescues Phenotype in Leukoencephalopathy with Brainstem and Spinal Cord Involvement and Lactate Elevation Patient Cells and Neuronal Dars2 Deficient Mice
