摘要：研究聚焦于腫瘤治療引發(fā)的腸道損傷修復難題，發(fā)現(xiàn)腸道局部調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）在組織損傷后表達干擾素γ（IFN-γ）。
在腫瘤治療領域，化療、放療及免疫檢查點抑制劑等療法常引發(fā)嚴重的腸道損傷，成為限制治療效果的關鍵因素。這類損傷不僅直接破壞腸上皮結(jié)構(gòu)，更會觸發(fā)異常免疫反應，導致腸道屏障功能受損。其中，移植物抗宿主?。℅VHD）作為異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）后的致命并發(fā)癥，其核心病理過程便涉及腸道上皮的嚴重損傷。長期以來，干擾素γ（IFN-γ）被視為腸道損傷的“罪魁禍首”，研究表明活化的T細胞通過IFN-γ直接殺傷腸道干細胞（ISC），加劇組織損傷。然而，這一觀點難以解釋某些矛盾現(xiàn)象——例如，缺乏IFN-γ的移植模型反而出現(xiàn)更嚴重的腸道屏障破壞和死亡率。這種矛盾提示，IFN-γ在腸道損傷與修復中可能扮演著更為復雜的雙重角色。
為解決這一矛盾，由Julius C. Fischer、Sascha Gottert等學者組成的研究團隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表研究，揭示了組織定居的調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）通過協(xié)同提供IFN-γ和IL-10，巧妙地將炎癥信號轉(zhuǎn)化為再生信號，從而驅(qū)動腸道上皮修復的全新機制。
圖1 組織適應性調(diào)節(jié)性T細胞駕馭炎性信號以促進治療相關損傷后的腸道修復
研究人員綜合運用小鼠異基因骨髓移植（allo-BMT）模型、腹部照射（ABI）模型、人源及鼠源腸道類器官共培養(yǎng)系統(tǒng)、單細胞RNA測序（scRNA-seq）、芯片細胞術(shù)等多學科技術(shù)方法。研究納入了臨床allo-HSCT患者腸道活檢樣本進行驗證。通過體內(nèi)外模型結(jié)合多組學分析，系統(tǒng)闡述了Treg細胞來源的細胞因子對腸道干細胞行為的調(diào)控作用及分子機制。
Excessive intestinal tissue injury and regeneration are linked by IFN-γ and Treg cells
通過建立不同嚴重程度的allo-BMT模型，研究發(fā)現(xiàn)初始損傷越重，后續(xù)修復潛能越強。這種修復依賴于浸潤T細胞產(chǎn)生的IFN-γ，因為IFN-γ缺陷（Ifng-/-）的T細胞移植后，小鼠不僅死亡率增加，且腸道屏障功能恢復顯著延遲。同時，損傷腸道中Treg細胞比例升高，而JAK1/2抑制劑魯索替尼（ruxolitinib）可通過進一步增加Treg細胞浸潤，促進腸道類器官的再生能力。這些結(jié)果提示浸潤的IFN-γ+ T細胞與Treg細胞共同參與修復過程。
Treg cell-mediated intestinal organoid growth requires epithelial IFN-γ receptor signaling
類器官與T細胞共培養(yǎng)實驗證實，傳統(tǒng)T細胞（Tconv）抑制類器官生長，而Treg細胞則促進其生長。這種促進作用嚴格依賴于Treg細胞產(chǎn)生的IFN-γ和腸上皮細胞表達的IFN-γ受體（IFN-γR），因為使用IFN-γ中和抗體或采用Ifngr1-/-類器官均能消除該效應。即使只有約5%的Treg細胞可檢測到IFN-γ蛋白，其促再生功能依然存在，提示低水平IFN-γ已足夠發(fā)揮作用。
Treg cell-mediated IL-10 and IFN-γ co-stimulation promotes murine and human intestinal organoid growth and repair from injury
研究發(fā)現(xiàn)，低劑量重組IFN-γ（rIFN-γ）單獨使用并不能促進類器官生長，提示需要Treg細胞提供的第二信號。該信號被證實為IL-10。阻斷IL-10受體（IL-10R）或使用IFN-γ缺陷的Treg細胞，均完全消除了其促生長作用。至關重要的是，只有IFN-γ和IL-10聯(lián)合刺激，才能有效促進小鼠和人類腸道類器官的生長，并在體外照射后增強其再生。在腹部照射模型中，體內(nèi)阻斷IFN-γ或IL-10信號均會延緩恢復，而雙信號阻斷則導致最嚴重的修復缺陷。值得注意的是，即使在損傷高峰期（體重最低點）后開始細胞因子阻斷，依然會損害修復過程，證明IFN-γ和IL-10在損傷后期同樣發(fā)揮關鍵的促再生作用。
Treg cells promote organoid growth via mTORC1 and Myc activation in ISCs
單細胞轉(zhuǎn)錄組分析揭示，Treg細胞共培養(yǎng)或IFN-γ/IL-10聯(lián)合刺激，顯著改變了腸道類器官中干細胞（ISC）和短暫擴增細胞（TA細胞）的基因表達譜，而未成熟分化細胞（如潘氏細胞、杯狀細胞）受影響較小?；蚣患治觯℅SEA）顯示，這兩種處理均特異性上調(diào)了ISC和TA細胞中的mTORC1和Myc信號通路。功能實驗證實，使用mTOR抑制劑雷帕霉素（rapamycin）或c-Myc抑制劑10058-F4可完全阻斷細胞因子或Treg細胞介導的類器官生長促進作用，證明mTORC1和Myc是下游關鍵效應器。
IFN-γ and IL-10 compensate for the depletion of epithelial growth factors
機制上，IFN-γ表現(xiàn)出類似表皮生長因子（EGF）的功能，能在EGF缺失條件下維持類器官增殖和長期培養(yǎng)，該過程依賴mTOR和Myc信號。細胞周期分析顯示IFN-γ能快速驅(qū)動上皮細胞進入增殖周期，但長期單獨使用會耗竭Lgr5+ ISC池。而IL-10則表現(xiàn)出類似Wnt信號的特征，能在Wnt缺失條件下支持類器官存活（尤其在人源類器官中），并能拮抗IFN-γ對ISC的耗竭作用，兩者協(xié)同在促進增殖的同時保障干細胞庫的維持。在急性損傷（如機械破壞）后，立即給予IFN-γ有害，而IL-10有益，再次凸顯了時機的重要性。體內(nèi)實驗證實，照射后IFN-γ確實驅(qū)動了上皮細胞增殖，且未導致ISC池的即刻耗竭。
圖2 腸道組織的過度損傷與修復再生通過IFNγ和調(diào)節(jié)性T細胞形成雙向關聯(lián)
本研究結(jié)論性地揭示了腸道修復的一種新穎機制：組織適應性Treg細胞通過協(xié)同提供IFN-γ和IL-10，經(jīng)mTORC1/Myc通路驅(qū)動腸道干細胞介導的上皮再生。該發(fā)現(xiàn)革新了對IFN-γ在腸道炎癥中作用的認識，從單純的損傷因子轉(zhuǎn)變?yōu)楸尘耙蕾嚨?、具有再生潛力的信號分子。同時，它深化了對Treg細胞功能的理解，超越了其免疫抑制功能，突出了其直接促進組織修復的能力。在轉(zhuǎn)化醫(yī)學層面，該研究為防治GVHD、放射性腸炎等治療相關腸道損傷提供了新的策略思路，例如通過調(diào)控局部細胞因子平衡或利用JAK抑制劑（如魯索替尼）富集具有再生功能的Treg細胞群體，從而在控制炎癥的同時主動促進黏膜修復，最終改善腫瘤患者的治療耐受性和預后。
參考資料
[1] Tissue-adapted Tregs harness inflammatory signals to promote intestinal repair from therapy-related injury
摘要：研究聚焦于腫瘤治療引發(fā)的腸道損傷修復難題，發(fā)現(xiàn)腸道局部調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）在組織損傷后表達干擾素γ（IFN-γ）。
在腫瘤治療領域，化療、放療及免疫檢查點抑制劑等療法常引發(fā)嚴重的腸道損傷，成為限制治療效果的關鍵因素。這類損傷不僅直接破壞腸上皮結(jié)構(gòu)，更會觸發(fā)異常免疫反應，導致腸道屏障功能受損。其中，移植物抗宿主病（GVHD）作為異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）后的致命并發(fā)癥，其核心病理過程便涉及腸道上皮的嚴重損傷。長期以來，干擾素γ（IFN-γ）被視為腸道損傷的“罪魁禍首”，研究表明活化的T細胞通過IFN-γ直接殺傷腸道干細胞（ISC），加劇組織損傷。然而，這一觀點難以解釋某些矛盾現(xiàn)象——例如，缺乏IFN-γ的移植模型反而出現(xiàn)更嚴重的腸道屏障破壞和死亡率。這種矛盾提示，IFN-γ在腸道損傷與修復中可能扮演著更為復雜的雙重角色。
為解決這一矛盾，由Julius C. Fischer、Sascha Gottert等學者組成的研究團隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表研究，揭示了組織定居的調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）通過協(xié)同提供IFN-γ和IL-10，巧妙地將炎癥信號轉(zhuǎn)化為再生信號，從而驅(qū)動腸道上皮修復的全新機制。
圖1 組織適應性調(diào)節(jié)性T細胞駕馭炎性信號以促進治療相關損傷后的腸道修復
研究人員綜合運用小鼠異基因骨髓移植（allo-BMT）模型、腹部照射（ABI）模型、人源及鼠源腸道類器官共培養(yǎng)系統(tǒng)、單細胞RNA測序（scRNA-seq）、芯片細胞術(shù)等多學科技術(shù)方法。研究納入了臨床allo-HSCT患者腸道活檢樣本進行驗證。通過體內(nèi)外模型結(jié)合多組學分析，系統(tǒng)闡述了Treg細胞來源的細胞因子對腸道干細胞行為的調(diào)控作用及分子機制。
Excessive intestinal tissue injury and regeneration are linked by IFN-γ and Treg cells
通過建立不同嚴重程度的allo-BMT模型，研究發(fā)現(xiàn)初始損傷越重，后續(xù)修復潛能越強。這種修復依賴于浸潤T細胞產(chǎn)生的IFN-γ，因為IFN-γ缺陷（Ifng-/-）的T細胞移植后，小鼠不僅死亡率增加，且腸道屏障功能恢復顯著延遲。同時，損傷腸道中Treg細胞比例升高，而JAK1/2抑制劑魯索替尼（ruxolitinib）可通過進一步增加Treg細胞浸潤，促進腸道類器官的再生能力。這些結(jié)果提示浸潤的IFN-γ+ T細胞與Treg細胞共同參與修復過程。
Treg cell-mediated intestinal organoid growth requires epithelial IFN-γ receptor signaling
類器官與T細胞共培養(yǎng)實驗證實，傳統(tǒng)T細胞（Tconv）抑制類器官生長，而Treg細胞則促進其生長。這種促進作用嚴格依賴于Treg細胞產(chǎn)生的IFN-γ和腸上皮細胞表達的IFN-γ受體（IFN-γR），因為使用IFN-γ中和抗體或采用Ifngr1-/-類器官均能消除該效應。即使只有約5%的Treg細胞可檢測到IFN-γ蛋白，其促再生功能依然存在，提示低水平IFN-γ已足夠發(fā)揮作用。
Treg cell-mediated IL-10 and IFN-γ co-stimulation promotes murine and human intestinal organoid growth and repair from injury
研究發(fā)現(xiàn)，低劑量重組IFN-γ（rIFN-γ）單獨使用并不能促進類器官生長，提示需要Treg細胞提供的第二信號。該信號被證實為IL-10。阻斷IL-10受體（IL-10R）或使用IFN-γ缺陷的Treg細胞，均完全消除了其促生長作用。至關重要的是，只有IFN-γ和IL-10聯(lián)合刺激，才能有效促進小鼠和人類腸道類器官的生長，并在體外照射后增強其再生。在腹部照射模型中，體內(nèi)阻斷IFN-γ或IL-10信號均會延緩恢復，而雙信號阻斷則導致最嚴重的修復缺陷。值得注意的是，即使在損傷高峰期（體重最低點）后開始細胞因子阻斷，依然會損害修復過程，證明IFN-γ和IL-10在損傷后期同樣發(fā)揮關鍵的促再生作用。
Treg cells promote organoid growth via mTORC1 and Myc activation in ISCs
單細胞轉(zhuǎn)錄組分析揭示，Treg細胞共培養(yǎng)或IFN-γ/IL-10聯(lián)合刺激，顯著改變了腸道類器官中干細胞（ISC）和短暫擴增細胞（TA細胞）的基因表達譜，而未成熟分化細胞（如潘氏細胞、杯狀細胞）受影響較小。基因集富集分析（GSEA）顯示，這兩種處理均特異性上調(diào)了ISC和TA細胞中的mTORC1和Myc信號通路。功能實驗證實，使用mTOR抑制劑雷帕霉素（rapamycin）或c-Myc抑制劑10058-F4可完全阻斷細胞因子或Treg細胞介導的類器官生長促進作用，證明mTORC1和Myc是下游關鍵效應器。
IFN-γ and IL-10 compensate for the depletion of epithelial growth factors
機制上，IFN-γ表現(xiàn)出類似表皮生長因子（EGF）的功能，能在EGF缺失條件下維持類器官增殖和長期培養(yǎng)，該過程依賴mTOR和Myc信號。細胞周期分析顯示IFN-γ能快速驅(qū)動上皮細胞進入增殖周期，但長期單獨使用會耗竭Lgr5+ ISC池。而IL-10則表現(xiàn)出類似Wnt信號的特征，能在Wnt缺失條件下支持類器官存活（尤其在人源類器官中），并能拮抗IFN-γ對ISC的耗竭作用，兩者協(xié)同在促進增殖的同時保障干細胞庫的維持。在急性損傷（如機械破壞）后，立即給予IFN-γ有害，而IL-10有益，再次凸顯了時機的重要性。體內(nèi)實驗證實，照射后IFN-γ確實驅(qū)動了上皮細胞增殖，且未導致ISC池的即刻耗竭。
圖2 腸道組織的過度損傷與修復再生通過IFNγ和調(diào)節(jié)性T細胞形成雙向關聯(lián)
本研究結(jié)論性地揭示了腸道修復的一種新穎機制：組織適應性Treg細胞通過協(xié)同提供IFN-γ和IL-10，經(jīng)mTORC1/Myc通路驅(qū)動腸道干細胞介導的上皮再生。該發(fā)現(xiàn)革新了對IFN-γ在腸道炎癥中作用的認識，從單純的損傷因子轉(zhuǎn)變?yōu)楸尘耙蕾嚨?、具有再生潛力的信號分子。同時，它深化了對Treg細胞功能的理解，超越了其免疫抑制功能，突出了其直接促進組織修復的能力。在轉(zhuǎn)化醫(yī)學層面，該研究為防治GVHD、放射性腸炎等治療相關腸道損傷提供了新的策略思路，例如通過調(diào)控局部細胞因子平衡或利用JAK抑制劑（如魯索替尼）富集具有再生功能的Treg細胞群體，從而在控制炎癥的同時主動促進黏膜修復，最終改善腫瘤患者的治療耐受性和預后。
參考資料
[1] Tissue-adapted Tregs harness inflammatory signals to promote intestinal repair from therapy-related injury
