摘要：研究人員利用單細胞核多組學方法，揭示了哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的增強子如何編碼損傷誘導的轉(zhuǎn)錄程序。

脊髓損傷后，大腦和脊髓中的細胞會發(fā)生變化以對付應激并修復組織?；蚪M中的增強子調(diào)控元件精確控制著基因表達模式，對組織發(fā)育和穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

近日，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院的研究人員利用單細胞核多組學方法，揭示了哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的增強子如何編碼損傷誘導的轉(zhuǎn)錄程序。

這項研究成果于12月2日發(fā)表在《Nature Neuroscience》雜志上，有望幫助人們開發(fā)出更具靶向性的治療方法。

當中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損（如脊髓損傷）時，許多細胞會進入應激狀態(tài)。這意味著它們會改變自身功能，并激活保護和修復組織的基因。

 圖1 損傷響應增強子的調(diào)控規(guī)則使中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的精準細胞狀態(tài)靶向成為可能

中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有高度特化的細胞類型，包含多種神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞亞型。這種特化導致細胞對損傷產(chǎn)生異質(zhì)性反應，在膠質(zhì)細胞中尤為明顯。不過，這一過程的調(diào)控機制仍未闡明。

卡羅林斯卡醫(yī)學院的研究人員利用單細胞核轉(zhuǎn)錄組（RNA-seq）和染色質(zhì)可及性（ATAC-seq）分析，在小鼠脊髓損傷后鑒定出數(shù)千個損傷誘導的細胞類型特異性增強子。

他們發(fā)現(xiàn)，損傷反應在膠質(zhì)細胞中尤為顯著。膠質(zhì)細胞中獨有和共有的損傷誘導程序均與細胞類型特異性的損傷響應性增強子（IREN）元件有關(guān)。

通過訓練從序列到功能的深度學習模型，研究人員破譯了IREN的語法結(jié)構(gòu)，揭示這些DNA元件如何通過招募通用的刺激響應轉(zhuǎn)錄因子和譜系特異性的轉(zhuǎn)錄因子來編碼細胞類型特異性。

最后，通過體內(nèi)增強子篩選，他們發(fā)現(xiàn)利用治療相關(guān)的基因遞送載體，損傷響應性增強子能夠選擇性靶向星形膠質(zhì)細胞。

“我們對IREN調(diào)控邏輯和設(shè)計原理的破譯，不僅深化了對基因調(diào)控的認知，更實現(xiàn)了可編程序列的設(shè)計，這些序列可選擇性靶向疾病相關(guān)的細胞狀態(tài)并應用于治療，” 作者在文中寫道。

通訊作者、卡羅林斯卡醫(yī)學院的Enric Llorens-Bobadilla表示：“我們展示了細胞如何通過一種代碼來讀取這些指令。這種代碼將應激因子的信號與細胞自身的身份結(jié)合起來，指導細胞如何應對損傷?！?/div>