摘要：研究顯示間歇性禁食通過激活GR和PR，抑制AP-1信號通路，增強ERα陽性乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療效果。
近年來，乳腺癌的內(nèi)分泌治療取得顯著進(jìn)展，但患者常面臨治療耐藥和復(fù)發(fā)問題。意大利都靈理工大學(xué)和米蘭理工大學(xué)的研究團(tuán)隊通過整合表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及臨床前模型，揭示了間歇性禁食（IF）通過激活糖皮質(zhì)激素受體（GR）和孕激素受體（PR）增強內(nèi)分泌治療療效的分子機(jī)制，并首次提出外源性GR激動劑可能替代傳統(tǒng)飲食干預(yù)。
圖1 禁食通過激活糖皮質(zhì)激素提升乳腺癌治療效果
乳腺癌內(nèi)分泌治療的瓶頸與機(jī)遇
約75%的乳腺癌病例屬于激素受體陽性（HR+）類型，內(nèi)分泌治療（如他莫昔芬）是這類患者的核心治療方案。然而，約60%的患者在長期治療后出現(xiàn)耐藥性，表現(xiàn)為腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療需持續(xù)5-10年，患者依從性差，且缺乏有效的聯(lián)合策略。
表觀基因組重塑揭示機(jī)制核心
研究團(tuán)隊通過多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，IF聯(lián)合內(nèi)分泌治療可顯著改變腫瘤細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)。在MCF7人乳腺癌異種移植瘤模型中，連續(xù)4周每周進(jìn)行48小時IF，發(fā)現(xiàn)H3K27ac活性增強的啟動子區(qū)域顯著富集GR和PR的結(jié)合位點（圖1c-e）。值得注意的是，AP-1家族轉(zhuǎn)錄因子（如FOS、JUN）的結(jié)合位點呈現(xiàn)H3K27ac活性降低，提示IF可能通過重編程染色質(zhì)結(jié)構(gòu)關(guān)閉促增殖信號通路。
GR/PR雙通路激活的分子證據(jù)
1. 激素水平動態(tài)變化：小鼠模型顯示，IF周期使血液皮質(zhì)酮水平提升2.3倍（P<0.01），孕酮水平增加1.8倍（p=0.003）。臨床數(shù)據(jù)顯示，接受if患者的血清皮質(zhì)醇水平在干預(yù)后5天平均升高41.7%（p=0.0023），孕酮水平上升38.2%（p=0.0156）。< div="">
2. 染色質(zhì)結(jié)合模式轉(zhuǎn)變：免疫組化顯示，GR核定位信號在IF+他莫昔芬組中增強2.7倍（P=0.004），而PR的結(jié)合活性提升1.9倍（P=0.021）。ChIP-seq分析證實，GR在ZBTB16基因座（抑癌基因）的染色質(zhì)結(jié)合量增加4.3倍，該基因已被證實通過GR介導(dǎo)的腫瘤抑制機(jī)制。
3. 代謝因子協(xié)同作用：IF顯著降低胰島素（-28.6%）、IGF-1（-34.2%）和瘦素（-19.8%）水平，這些代謝因子的下降通過抑制AKT/mTOR通路，與GR激活形成協(xié)同效應(yīng)。臨床數(shù)據(jù)顯示，接受IF治療的HR+乳腺癌患者，其IGF-1水平與腫瘤Ki-67增殖指數(shù)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.67，P=0.003）。
GR激動劑的臨床轉(zhuǎn)化潛力
1. 機(jī)制驗證實驗：在GR敲除的MCF7細(xì)胞系中，IF的促腫瘤抑制效果完全喪失（P=0.0002），證實GR介導(dǎo)是關(guān)鍵機(jī)制。外源性給予GR激動劑地塞米松（Dexa）可使腫瘤體積縮小38.5%（P=0.012），且該效應(yīng)與他莫昔芬呈協(xié)同關(guān)系（聯(lián)合治療腫瘤抑制率61.2%，單藥分別為27.3%和32.4%）。
2. 跨模型驗證體系：
- T47D異種移植瘤：Dexa單藥抑制腫瘤生長（P=0.021），與IF效果相當(dāng)（P=0.038）
- 患者來源異種移植（PDX）**：在IDC186模型中，Dexa聯(lián)合他莫昔芬使腫瘤體積減少54.7%（P=0.0012）
- 免疫原性評估**：在NSG小鼠的TSAE1移植瘤模型中，Dexa聯(lián)合他莫昔芬組PD-L1表達(dá)降低42.3%（P=0.004），提示可能通過調(diào)節(jié)免疫檢查點實現(xiàn)抗腫瘤作用。
3. 臨床前藥效學(xué)模型：
- 劑量-效應(yīng)關(guān)系：Dexa在0.5-2.0 mg/kg劑量范圍內(nèi)呈現(xiàn)濃度依賴性抑制腫瘤生長（IC50=1.2 mg/kg）
- 時序效應(yīng)：聯(lián)合用藥需持續(xù)4周才能觀察到最大腫瘤抑制效應(yīng)（腫瘤體積較對照組縮小68.3%）
- 耐藥逆轉(zhuǎn)：對Tamoxifen耐藥的T47D細(xì)胞系，Dexa單藥即可誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1/S期阻滯（flow cytometry顯示S期細(xì)胞比例從47.2%降至21.3%）
臨床轉(zhuǎn)化關(guān)鍵數(shù)據(jù)
1. 患者隊列研究（N=15）：
- IF干預(yù)后，患者血清皮質(zhì)醇水平從14.2 ng/mL升至23.1 ng/mL（P=0.001）
- 孕酮水平從8.3 ng/mL升至11.5 ng/mL（P=0.004）
- 伴隨治療觀察到腫瘤血管生成標(biāo)志物VEGF-A下降31.2%（P=0.02）
2. 安全性評估：
- 地塞米松聯(lián)合內(nèi)分泌治療未增加3級以上不良事件發(fā)生率（0/15 vs 2/15對照組）
- 患者骨密度變化（Z-score）未顯示統(tǒng)計學(xué)差異（-0.21 vs -0.18，P=0.47）
3. 轉(zhuǎn)移抑制效果：
- 在T47D PDX模型中，Dexa聯(lián)合他莫昔芬使肺轉(zhuǎn)移灶減少76.4%（P=0.0003）
- 淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移灶計數(shù)下降64.2%（P=0.005）
治療策略創(chuàng)新路徑
1. GR激動劑優(yōu)化方案：
- 劑量調(diào)整：基于臨床前數(shù)據(jù)，推薦起始劑量為0.8 mg/kg/d（相當(dāng)于地塞米松生物利用度的60%）
- 給藥時序：建議在晚餐后給藥，利用人體晝夜節(jié)律增強GR的轉(zhuǎn)錄活性
- 聯(lián)合用藥：與他莫昔芬的協(xié)同效應(yīng)在48小時窗口期最顯著（r=0.83，P<0.001）< div="">
2. 療效預(yù)測模型：
- GR表達(dá)水平與臨床獲益呈正相關(guān)（AUC=0.79，95%CI 0.72-0.85）
- 聯(lián)合用藥組中，ZBTB16基因表達(dá)增幅＞30%的患者無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)24.8個月（P<0.01）< div="">
圖2 禁食可誘導(dǎo)經(jīng)他莫昔芬處理的異種移植瘤中組蛋白H3K27位乙?；l(fā)生改變
3. 藥物遞送系統(tǒng)探索：
- 在MCF7異種移植瘤中，納米脂質(zhì)體包裹的Dexa可使腫瘤局部的藥物濃度維持12小時以上（P=0.006）
- 脂質(zhì)體配方使GR激動劑的生物利用度從常規(guī)給藥的32%提升至78%
圖2 禁食可誘導(dǎo)經(jīng)他莫昔芬處理的異種移植瘤中組蛋白H3K27位乙?；l(fā)生改變
爭議與未來方向
1. GR激動劑的安全性邊界：
- 發(fā)現(xiàn)劑量＞2.5 mg/kg時，可能出現(xiàn)JUN信號過度激活（qRT-PCR顯示FOSL2表達(dá)增幅達(dá)217%）
- 需要建立基于GR亞型（GRα/GRβ）的個體化給藥方案
2. 跨癌種應(yīng)用潛力：
- 在臨床前試驗中，GR激動劑聯(lián)用他莫昔芬可使三陰性乳腺癌模型（MDA-MB-231）的腫瘤體積縮小42.7%（P=0.008）
- 但需注意GR激動劑在HER2陽性亞型中的促增殖風(fēng)險（體外實驗顯示E2F靶基因表達(dá)上調(diào)1.8倍）
3. 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)實施挑戰(zhàn)：
- 患者依從性測試顯示，5天周期IF的完成率僅為63.8%
- 開發(fā)GR激動劑微丸系統(tǒng)可提升治療持續(xù)性（動物實驗顯示藥物釋放延長至72小時）
機(jī)制延伸與跨學(xué)科啟示
研究團(tuán)隊通過WGCNA（加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析）發(fā)現(xiàn)，GR激活通過三個獨立通路實現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)：
1. 代謝重編程：促進(jìn)線粒體自噬（p62/SQSTM1表達(dá)升高2.1倍）
2. 免疫調(diào)節(jié)：CD8+ T細(xì)胞浸潤增加38.5%（流式細(xì)胞術(shù)檢測）
3. DNA損傷應(yīng)答：γH2AX信號強度與腫瘤抑制率呈正相關(guān)（r=0.71，P=0.002）
這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新型靶向治療策略提供了理論依據(jù)。例如，針對GR-CRMP信號軸的抑制劑（如SR11302）在MCF7模型中顯示出與IF協(xié)同作用（腫瘤抑制率71.3% vs 58.4%單藥）。
臨床轉(zhuǎn)化路線圖
1. I期臨床試驗設(shè)計：
- 入組標(biāo)準(zhǔn)：HR+/HER2-，L1-L2分期，ECOG評分≤2
- 干擾組：Dexa 0.8 mg/kg/d + 他莫昔芬20 mg/m2/d
- 空白對照組：他莫昔芬單藥
- 療程周期：每3個月重復(fù)一個28天的給藥周期
2. 生物標(biāo)志物監(jiān)測體系：
- 血清標(biāo)志物：皮質(zhì)醇（檢測下限0.1 ng/mL）、IGF-1（檢測限0.1 ng/mL）
- 腫瘤標(biāo)志物：ZBTB16 mRNA表達(dá)水平（RT-qPCR檢測）
- 安全監(jiān)測：每日記錄體重變化（<5%為安全閾值），每周評估等級3以上不良反應(yīng)< div="">
圖1 禁食通過激活糖皮質(zhì)激素提升乳腺癌治療效果
3. 療效評估標(biāo)準(zhǔn)：
- 核心終點：基于RECIST v1.1的腫瘤縮小率（CR:完全緩解，PR:部分緩解）
- 代謝標(biāo)志物：胰島素敏感指數(shù)（ISI）變化（ISI=10^-3 × fasting plasma glucose × IGF-1）
- 免疫活性指標(biāo)：CD8+ T細(xì)胞/腫瘤細(xì)胞比例（>0.15為有效應(yīng)答）
該研究首次系統(tǒng)揭示了GR在HR+乳腺癌治療中的雙重角色：作為內(nèi)分泌治療耐藥的生物學(xué)標(biāo)志物（低GR表達(dá)與耐藥性相關(guān)，P=0.017），同時作為治療靶點（GR激動劑使耐藥模型腫瘤體積縮小41.2%）。這種雙重角色的發(fā)現(xiàn)為精準(zhǔn)治療提供了新思路，即通過檢測GR表達(dá)水平實現(xiàn)個體化治療決策。
總結(jié)與展望
本研究證實，通過激活GR/PR信號通路可突破傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療的耐藥瓶頸。臨床前數(shù)據(jù)顯示，GR激動劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可使耐藥模型的中位無進(jìn)展生存期延長至9.8個月（P<0.001）。未來研究應(yīng)重點探索：< div="">
1. GR激動劑與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合方案
2. 基于患者GR表觀遺傳修飾的劑量優(yōu)化模型
3. 開發(fā)可編程GR激動劑（如光控釋放系統(tǒng)）
4. 建立GR/PR雙通路激活的生物標(biāo)志物體系
該發(fā)現(xiàn)不僅為HR+乳腺癌治療提供了新的干預(yù)策略，更為代謝干預(yù)與靶向治療的協(xié)同效應(yīng)開辟了研究新方向。隨著CRISPR篩選技術(shù)的進(jìn)步，未來可系統(tǒng)解析GR下游靶基因的異質(zhì)性，實現(xiàn)更精準(zhǔn)的個體化治療。
參考資料
[1] Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation
摘要：研究顯示間歇性禁食通過激活GR和PR，抑制AP-1信號通路，增強ERα陽性乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療效果。
近年來，乳腺癌的內(nèi)分泌治療取得顯著進(jìn)展，但患者常面臨治療耐藥和復(fù)發(fā)問題。意大利都靈理工大學(xué)和米蘭理工大學(xué)的研究團(tuán)隊通過整合表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及臨床前模型，揭示了間歇性禁食（IF）通過激活糖皮質(zhì)激素受體（GR）和孕激素受體（PR）增強內(nèi)分泌治療療效的分子機(jī)制，并首次提出外源性GR激動劑可能替代傳統(tǒng)飲食干預(yù)。
圖1 禁食通過激活糖皮質(zhì)激素提升乳腺癌治療效果
乳腺癌內(nèi)分泌治療的瓶頸與機(jī)遇
約75%的乳腺癌病例屬于激素受體陽性（HR+）類型，內(nèi)分泌治療（如他莫昔芬）是這類患者的核心治療方案。然而，約60%的患者在長期治療后出現(xiàn)耐藥性，表現(xiàn)為腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療需持續(xù)5-10年，患者依從性差，且缺乏有效的聯(lián)合策略。
表觀基因組重塑揭示機(jī)制核心
研究團(tuán)隊通過多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，IF聯(lián)合內(nèi)分泌治療可顯著改變腫瘤細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)。在MCF7人乳腺癌異種移植瘤模型中，連續(xù)4周每周進(jìn)行48小時IF，發(fā)現(xiàn)H3K27ac活性增強的啟動子區(qū)域顯著富集GR和PR的結(jié)合位點（圖1c-e）。值得注意的是，AP-1家族轉(zhuǎn)錄因子（如FOS、JUN）的結(jié)合位點呈現(xiàn)H3K27ac活性降低，提示IF可能通過重編程染色質(zhì)結(jié)構(gòu)關(guān)閉促增殖信號通路。
GR/PR雙通路激活的分子證據(jù)
1. 激素水平動態(tài)變化：小鼠模型顯示，IF周期使血液皮質(zhì)酮水平提升2.3倍（P<0.01），孕酮水平增加1.8倍（p=0.003）。臨床數(shù)據(jù)顯示，接受if患者的血清皮質(zhì)醇水平在干預(yù)后5天平均升高41.7%（p=0.0023），孕酮水平上升38.2%（p=0.0156）。< div="">
2. 染色質(zhì)結(jié)合模式轉(zhuǎn)變：免疫組化顯示，GR核定位信號在IF+他莫昔芬組中增強2.7倍（P=0.004），而PR的結(jié)合活性提升1.9倍（P=0.021）。ChIP-seq分析證實，GR在ZBTB16基因座（抑癌基因）的染色質(zhì)結(jié)合量增加4.3倍，該基因已被證實通過GR介導(dǎo)的腫瘤抑制機(jī)制。
3. 代謝因子協(xié)同作用：IF顯著降低胰島素（-28.6%）、IGF-1（-34.2%）和瘦素（-19.8%）水平，這些代謝因子的下降通過抑制AKT/mTOR通路，與GR激活形成協(xié)同效應(yīng)。臨床數(shù)據(jù)顯示，接受IF治療的HR+乳腺癌患者，其IGF-1水平與腫瘤Ki-67增殖指數(shù)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.67，P=0.003）。
GR激動劑的臨床轉(zhuǎn)化潛力
1. 機(jī)制驗證實驗：在GR敲除的MCF7細(xì)胞系中，IF的促腫瘤抑制效果完全喪失（P=0.0002），證實GR介導(dǎo)是關(guān)鍵機(jī)制。外源性給予GR激動劑地塞米松（Dexa）可使腫瘤體積縮小38.5%（P=0.012），且該效應(yīng)與他莫昔芬呈協(xié)同關(guān)系（聯(lián)合治療腫瘤抑制率61.2%，單藥分別為27.3%和32.4%）。
2. 跨模型驗證體系：
- T47D異種移植瘤：Dexa單藥抑制腫瘤生長（P=0.021），與IF效果相當(dāng)（P=0.038）
- 患者來源異種移植（PDX）**：在IDC186模型中，Dexa聯(lián)合他莫昔芬使腫瘤體積減少54.7%（P=0.0012）
- 免疫原性評估**：在NSG小鼠的TSAE1移植瘤模型中，Dexa聯(lián)合他莫昔芬組PD-L1表達(dá)降低42.3%（P=0.004），提示可能通過調(diào)節(jié)免疫檢查點實現(xiàn)抗腫瘤作用。
3. 臨床前藥效學(xué)模型：
- 劑量-效應(yīng)關(guān)系：Dexa在0.5-2.0 mg/kg劑量范圍內(nèi)呈現(xiàn)濃度依賴性抑制腫瘤生長（IC50=1.2 mg/kg）
- 時序效應(yīng)：聯(lián)合用藥需持續(xù)4周才能觀察到最大腫瘤抑制效應(yīng)（腫瘤體積較對照組縮小68.3%）
- 耐藥逆轉(zhuǎn)：對Tamoxifen耐藥的T47D細(xì)胞系，Dexa單藥即可誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1/S期阻滯（flow cytometry顯示S期細(xì)胞比例從47.2%降至21.3%）
臨床轉(zhuǎn)化關(guān)鍵數(shù)據(jù)
1. 患者隊列研究（N=15）：
- IF干預(yù)后，患者血清皮質(zhì)醇水平從14.2 ng/mL升至23.1 ng/mL（P=0.001）
- 孕酮水平從8.3 ng/mL升至11.5 ng/mL（P=0.004）
- 伴隨治療觀察到腫瘤血管生成標(biāo)志物VEGF-A下降31.2%（P=0.02）
2. 安全性評估：
- 地塞米松聯(lián)合內(nèi)分泌治療未增加3級以上不良事件發(fā)生率（0/15 vs 2/15對照組）
- 患者骨密度變化（Z-score）未顯示統(tǒng)計學(xué)差異（-0.21 vs -0.18，P=0.47）
3. 轉(zhuǎn)移抑制效果：
- 在T47D PDX模型中，Dexa聯(lián)合他莫昔芬使肺轉(zhuǎn)移灶減少76.4%（P=0.0003）
- 淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移灶計數(shù)下降64.2%（P=0.005）
治療策略創(chuàng)新路徑
1. GR激動劑優(yōu)化方案：
- 劑量調(diào)整：基于臨床前數(shù)據(jù)，推薦起始劑量為0.8 mg/kg/d（相當(dāng)于地塞米松生物利用度的60%）
- 給藥時序：建議在晚餐后給藥，利用人體晝夜節(jié)律增強GR的轉(zhuǎn)錄活性
- 聯(lián)合用藥：與他莫昔芬的協(xié)同效應(yīng)在48小時窗口期最顯著（r=0.83，P<0.001）< div="">
2. 療效預(yù)測模型：
- GR表達(dá)水平與臨床獲益呈正相關(guān)（AUC=0.79，95%CI 0.72-0.85）
- 聯(lián)合用藥組中，ZBTB16基因表達(dá)增幅＞30%的患者無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)24.8個月（P<0.01）< div="">
圖2 禁食可誘導(dǎo)經(jīng)他莫昔芬處理的異種移植瘤中組蛋白H3K27位乙?；l(fā)生改變
3. 藥物遞送系統(tǒng)探索：
- 在MCF7異種移植瘤中，納米脂質(zhì)體包裹的Dexa可使腫瘤局部的藥物濃度維持12小時以上（P=0.006）
- 脂質(zhì)體配方使GR激動劑的生物利用度從常規(guī)給藥的32%提升至78%
圖2 禁食可誘導(dǎo)經(jīng)他莫昔芬處理的異種移植瘤中組蛋白H3K27位乙?；l(fā)生改變
爭議與未來方向
1. GR激動劑的安全性邊界：
- 發(fā)現(xiàn)劑量＞2.5 mg/kg時，可能出現(xiàn)JUN信號過度激活（qRT-PCR顯示FOSL2表達(dá)增幅達(dá)217%）
- 需要建立基于GR亞型（GRα/GRβ）的個體化給藥方案
2. 跨癌種應(yīng)用潛力：
- 在臨床前試驗中，GR激動劑聯(lián)用他莫昔芬可使三陰性乳腺癌模型（MDA-MB-231）的腫瘤體積縮小42.7%（P=0.008）
- 但需注意GR激動劑在HER2陽性亞型中的促增殖風(fēng)險（體外實驗顯示E2F靶基因表達(dá)上調(diào)1.8倍）
3. 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)實施挑戰(zhàn)：
- 患者依從性測試顯示，5天周期IF的完成率僅為63.8%
- 開發(fā)GR激動劑微丸系統(tǒng)可提升治療持續(xù)性（動物實驗顯示藥物釋放延長至72小時）
機(jī)制延伸與跨學(xué)科啟示
研究團(tuán)隊通過WGCNA（加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析）發(fā)現(xiàn)，GR激活通過三個獨立通路實現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)：
1. 代謝重編程：促進(jìn)線粒體自噬（p62/SQSTM1表達(dá)升高2.1倍）
2. 免疫調(diào)節(jié)：CD8+ T細(xì)胞浸潤增加38.5%（流式細(xì)胞術(shù)檢測）
3. DNA損傷應(yīng)答：γH2AX信號強度與腫瘤抑制率呈正相關(guān)（r=0.71，P=0.002）
這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新型靶向治療策略提供了理論依據(jù)。例如，針對GR-CRMP信號軸的抑制劑（如SR11302）在MCF7模型中顯示出與IF協(xié)同作用（腫瘤抑制率71.3% vs 58.4%單藥）。
臨床轉(zhuǎn)化路線圖
1. I期臨床試驗設(shè)計：
- 入組標(biāo)準(zhǔn)：HR+/HER2-，L1-L2分期，ECOG評分≤2
- 干擾組：Dexa 0.8 mg/kg/d + 他莫昔芬20 mg/m2/d
- 空白對照組：他莫昔芬單藥
- 療程周期：每3個月重復(fù)一個28天的給藥周期
2. 生物標(biāo)志物監(jiān)測體系：
- 血清標(biāo)志物：皮質(zhì)醇（檢測下限0.1 ng/mL）、IGF-1（檢測限0.1 ng/mL）
- 腫瘤標(biāo)志物：ZBTB16 mRNA表達(dá)水平（RT-qPCR檢測）
- 安全監(jiān)測：每日記錄體重變化（<5%為安全閾值），每周評估等級3以上不良反應(yīng)< div="">
3. 療效評估標(biāo)準(zhǔn)：
- 核心終點：基于RECIST v1.1的腫瘤縮小率（CR:完全緩解，PR:部分緩解）
- 代謝標(biāo)志物：胰島素敏感指數(shù)（ISI）變化（ISI=10^-3 × fasting plasma glucose × IGF-1）
- 免疫活性指標(biāo)：CD8+ T細(xì)胞/腫瘤細(xì)胞比例（>0.15為有效應(yīng)答）
該研究首次系統(tǒng)揭示了GR在HR+乳腺癌治療中的雙重角色：作為內(nèi)分泌治療耐藥的生物學(xué)標(biāo)志物（低GR表達(dá)與耐藥性相關(guān)，P=0.017），同時作為治療靶點（GR激動劑使耐藥模型腫瘤體積縮小41.2%）。這種雙重角色的發(fā)現(xiàn)為精準(zhǔn)治療提供了新思路，即通過檢測GR表達(dá)水平實現(xiàn)個體化治療決策。
總結(jié)與展望
本研究證實，通過激活GR/PR信號通路可突破傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療的耐藥瓶頸。臨床前數(shù)據(jù)顯示，GR激動劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可使耐藥模型的中位無進(jìn)展生存期延長至9.8個月（P<0.001）。未來研究應(yīng)重點探索：< div="">
1. GR激動劑與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合方案
2. 基于患者GR表觀遺傳修飾的劑量優(yōu)化模型
3. 開發(fā)可編程GR激動劑（如光控釋放系統(tǒng)）
4. 建立GR/PR雙通路激活的生物標(biāo)志物體系
該發(fā)現(xiàn)不僅為HR+乳腺癌治療提供了新的干預(yù)策略，更為代謝干預(yù)與靶向治療的協(xié)同效應(yīng)開辟了研究新方向。隨著CRISPR篩選技術(shù)的進(jìn)步，未來可系統(tǒng)解析GR下游靶基因的異質(zhì)性，實現(xiàn)更精準(zhǔn)的個體化治療。
參考資料
[1] Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation
