摘要：科學(xué)家們近日發(fā)現(xiàn)一種名為N4BP2的胞質(zhì)核酸酶驅(qū)動(dòng)了染色體碎裂。

基因組不穩(wěn)定性，包括染色體碎裂（chromothripsis），是癌癥的標(biāo)志性特征。盡管染色體碎裂現(xiàn)象在十多年前就已報(bào)道，并被認(rèn)為是癌癥進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力，但其根本原因始終未明。

加州大學(xué)圣地亞哥分校的科學(xué)家們近日發(fā)現(xiàn)，一種名為N4BP2的胞質(zhì)核酸酶驅(qū)動(dòng)了染色體碎裂。這種酶可侵入破裂的微核并引發(fā)DNA損傷，最終導(dǎo)致染色體片段化。

這項(xiàng)研究成果于12月11日發(fā)表在《Science》雜志上。通過揭示這一過程的啟動(dòng)機(jī)制，研究人員解決了癌癥生物學(xué)中一個(gè)重要的未解之謎，并為靶向治療侵襲性癌癥開辟了新途徑。

癌細(xì)胞依靠多種策略來進(jìn)化并逃避治療，但染色體碎裂的破壞力極大。與緩慢積累遺傳變異不同，該過程在單次事件中產(chǎn)生數(shù)十處甚至數(shù)百處改變，極大加速了癌癥進(jìn)化過程。此外，染色體碎裂的發(fā)生率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于人們的預(yù)期。

 圖1 染色體碎裂與染色體外環(huán)狀DNA的形成由N4BP2核酸酶對(duì)胞質(zhì)暴露染色體的斷裂所引發(fā)

科學(xué)家們估計(jì)，大約四分之一的人類癌癥都表現(xiàn)出這種現(xiàn)象，某些癌癥的發(fā)生率甚至更高。幾乎所有骨肉瘤都呈現(xiàn)出染色體碎裂的特征，而該現(xiàn)象在腦腫瘤中的發(fā)生率也明顯升高。

通訊作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校的Don Cleveland教授表示： “通過追溯染色體斷裂的最初誘因，我們現(xiàn)在有了一個(gè)可以有效干預(yù)癌癥進(jìn)展的切入點(diǎn)。”

癌細(xì)胞中通常含有微核。一旦微核破裂，其染色體就會(huì)暴露出來，容易受到核酸酶的攻擊。不過，研究人員并不知道是哪種核酸酶引發(fā)了染色體碎裂。

為了問答這個(gè)問題，研究人員采用了一種基于成像的siRNA篩選技術(shù)，對(duì)所有已知和預(yù)測(cè)的204種人類核酸酶進(jìn)行全面篩查，并實(shí)時(shí)觀察其對(duì)人類癌細(xì)胞的影響。他們發(fā)現(xiàn)，N4BP2（NEDD4結(jié)合蛋白2）具有進(jìn)入微核并切斷DNA鏈的獨(dú)特能力。

為了證明N4BP2確實(shí)會(huì)引發(fā)染色體碎裂，研究人員隨后在腦癌細(xì)胞中敲除了這種酶。他們發(fā)現(xiàn)，敲除N4BP2會(huì)顯著減少染色體碎裂，而將N4BP2導(dǎo)入細(xì)胞核則會(huì)導(dǎo)致完整染色體斷裂，即使在原本健康的細(xì)胞中也是如此。

第一作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校的博士后研究員Ksenia Krupina博士指出：“這些實(shí)驗(yàn)表明，N4BP2不僅與染色體碎裂相關(guān)，更是其充分誘因。這是首次從分子層面上解釋災(zāi)難性的染色體斷裂是如何發(fā)生的?！?/div>