摘要：研究顯示，在開發(fā)抗體療法時(shí)，必須考慮個(gè)體遺傳變異。
單克隆抗體（mAb）徹底改變了腫瘤學(xué)、免疫學(xué)和傳染病領(lǐng)域的治療格局。它們能夠通過抗原特異性的靶向作用，中和可溶性分子、阻斷細(xì)胞間相互作用或清除細(xì)胞。
不過，最近的一項(xiàng)研究顯示，在開發(fā)抗體療法時(shí)，必須考慮個(gè)體遺傳變異。個(gè)體間靶標(biāo)蛋白的差異可能影響結(jié)合活性，進(jìn)而影響治療效果。這項(xiàng)成果于12月17日發(fā)表在《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上。
瑞士巴塞爾大學(xué)醫(yī)院和巴塞爾大學(xué)Rosalba Lepore領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在文中指出：“這些發(fā)現(xiàn)表明天然變異可能導(dǎo)致抗體療法出現(xiàn)原發(fā)性耐藥，對治療效果、患者管理及安全性產(chǎn)生重大影響，尤其是在抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等強(qiáng)效治療手段中?！?/div>
圖1 靶向表位中的單個(gè)氨基酸變異可導(dǎo)致抗體療法產(chǎn)生耐藥性
圖2 藥物靶點(diǎn)中發(fā)生的單個(gè)氨基酸改變可導(dǎo)致抗體療法失效(由AI生成）
研究團(tuán)隊(duì)利用基于三維結(jié)構(gòu)的計(jì)算模型，分析了87種治療相關(guān)的mAb序列，包括臨床中正在使用的抗體以及臨床開發(fā)中的候選抗體。
圖1 靶向表位中的單個(gè)氨基酸變異可導(dǎo)致抗體療法產(chǎn)生耐藥性
據(jù)介紹，這些抗體覆蓋的治療領(lǐng)域包括腫瘤學(xué)（40種）、免疫學(xué)（28種）、血液學(xué)（8種）、神經(jīng)學(xué)（7種）以及其他適應(yīng)癥（4種），如傳染病疼痛管理、肌肉骨骼疾病和眼部疾病。
“這些抗體靶向62種不同抗原，包括PD-1及其配體（PD-L1）、B細(xì)胞抗原CD20、受體酪氨酸蛋白激酶HER-2等關(guān)鍵靶點(diǎn)，其中部分靶點(diǎn)被多種mAb靶向，” 作者解釋說。
研究人員利用治療性結(jié)構(gòu)抗體數(shù)據(jù)庫（Thera-SAbDab）等資源中的抗體與靶標(biāo)蛋白序列及結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，預(yù)測靶標(biāo)表位編碼序列中的錯(cuò)義突變對抗體-抗原相互作用的影響。隨后通過一系列細(xì)胞系、抗體結(jié)合及基因編輯實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了部分預(yù)測結(jié)果。
在基因編輯研究中，研究人員追蹤了CD20、CD38、PD-1和HER-2蛋白中26個(gè)表位殘基的變異有何影響，這些蛋白分別是利妥昔單抗、達(dá)雷妥尤單抗和艾沙妥昔單抗、納武利尤單抗和帕博利珠單抗、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的治療靶點(diǎn)。
這些發(fā)現(xiàn)共同佐證了抗原表位中的錯(cuò)義突變可誘導(dǎo)抗體及抗體偶聯(lián)藥物耐藥性的觀點(diǎn)。
圖2 藥物靶點(diǎn)中發(fā)生的單個(gè)氨基酸改變可導(dǎo)致抗體療法失效(由AI生成）
例如，在一種過表達(dá)HER-2的人乳腺癌細(xì)胞系中，若攜帶HER-2P594H變異，則在面對強(qiáng)效的抗體偶聯(lián)藥物時(shí)也會產(chǎn)生耐藥性。
“這些變異本身不會導(dǎo)致疾病，” Lepore談道?！按蠖鄶?shù)變異甚至不會影響相關(guān)蛋白的功能，卻能使治療失效?！?/div>
基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)強(qiáng)調(diào)必須更廣泛地了解影響治療相關(guān)表位的遺傳變異，包括考慮個(gè)體和群體水平的變異頻率。
作者建議：“對已知的表位相關(guān)變異進(jìn)行診斷檢測，可幫助那些攜帶變異的患者規(guī)避無效治療，并指導(dǎo)治療決策，尤其是在有多種抗體可選時(shí)?！?/div>
“關(guān)鍵的考慮因素在于需要結(jié)合全球及特定人群的數(shù)據(jù)集對這些結(jié)果進(jìn)行解讀，因?yàn)橛行┳儺愲m在全球范圍內(nèi)罕見，但在特定人群中可能很流行，” 他們補(bǔ)充說。
參考資料
[1] Single–amino acid variants in target epitopes can confer resistance to antibody-based therapies
摘要：研究顯示，在開發(fā)抗體療法時(shí)，必須考慮個(gè)體遺傳變異。
單克隆抗體（mAb）徹底改變了腫瘤學(xué)、免疫學(xué)和傳染病領(lǐng)域的治療格局。它們能夠通過抗原特異性的靶向作用，中和可溶性分子、阻斷細(xì)胞間相互作用或清除細(xì)胞。
不過，最近的一項(xiàng)研究顯示，在開發(fā)抗體療法時(shí)，必須考慮個(gè)體遺傳變異。個(gè)體間靶標(biāo)蛋白的差異可能影響結(jié)合活性，進(jìn)而影響治療效果。這項(xiàng)成果于12月17日發(fā)表在《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上。
瑞士巴塞爾大學(xué)醫(yī)院和巴塞爾大學(xué)Rosalba Lepore領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在文中指出：“這些發(fā)現(xiàn)表明天然變異可能導(dǎo)致抗體療法出現(xiàn)原發(fā)性耐藥，對治療效果、患者管理及安全性產(chǎn)生重大影響，尤其是在抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等強(qiáng)效治療手段中?！?/div>
圖1 靶向表位中的單個(gè)氨基酸變異可導(dǎo)致抗體療法產(chǎn)生耐藥性
圖2 藥物靶點(diǎn)中發(fā)生的單個(gè)氨基酸改變可導(dǎo)致抗體療法失效(由AI生成）
研究團(tuán)隊(duì)利用基于三維結(jié)構(gòu)的計(jì)算模型，分析了87種治療相關(guān)的mAb序列，包括臨床中正在使用的抗體以及臨床開發(fā)中的候選抗體。
圖1 靶向表位中的單個(gè)氨基酸變異可導(dǎo)致抗體療法產(chǎn)生耐藥性
據(jù)介紹，這些抗體覆蓋的治療領(lǐng)域包括腫瘤學(xué)（40種）、免疫學(xué)（28種）、血液學(xué)（8種）、神經(jīng)學(xué)（7種）以及其他適應(yīng)癥（4種），如傳染病疼痛管理、肌肉骨骼疾病和眼部疾病。
“這些抗體靶向62種不同抗原，包括PD-1及其配體（PD-L1）、B細(xì)胞抗原CD20、受體酪氨酸蛋白激酶HER-2等關(guān)鍵靶點(diǎn)，其中部分靶點(diǎn)被多種mAb靶向，” 作者解釋說。
研究人員利用治療性結(jié)構(gòu)抗體數(shù)據(jù)庫（Thera-SAbDab）等資源中的抗體與靶標(biāo)蛋白序列及結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，預(yù)測靶標(biāo)表位編碼序列中的錯(cuò)義突變對抗體-抗原相互作用的影響。隨后通過一系列細(xì)胞系、抗體結(jié)合及基因編輯實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了部分預(yù)測結(jié)果。
在基因編輯研究中，研究人員追蹤了CD20、CD38、PD-1和HER-2蛋白中26個(gè)表位殘基的變異有何影響，這些蛋白分別是利妥昔單抗、達(dá)雷妥尤單抗和艾沙妥昔單抗、納武利尤單抗和帕博利珠單抗、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的治療靶點(diǎn)。
這些發(fā)現(xiàn)共同佐證了抗原表位中的錯(cuò)義突變可誘導(dǎo)抗體及抗體偶聯(lián)藥物耐藥性的觀點(diǎn)。
圖2 藥物靶點(diǎn)中發(fā)生的單個(gè)氨基酸改變可導(dǎo)致抗體療法失效(由AI生成）
例如，在一種過表達(dá)HER-2的人乳腺癌細(xì)胞系中，若攜帶HER-2P594H變異，則在面對強(qiáng)效的抗體偶聯(lián)藥物時(shí)也會產(chǎn)生耐藥性。
“這些變異本身不會導(dǎo)致疾病，” Lepore談道。“大多數(shù)變異甚至不會影響相關(guān)蛋白的功能，卻能使治療失效?！?/div>
基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)強(qiáng)調(diào)必須更廣泛地了解影響治療相關(guān)表位的遺傳變異，包括考慮個(gè)體和群體水平的變異頻率。
作者建議：“對已知的表位相關(guān)變異進(jìn)行診斷檢測，可幫助那些攜帶變異的患者規(guī)避無效治療，并指導(dǎo)治療決策，尤其是在有多種抗體可選時(shí)。”
“關(guān)鍵的考慮因素在于需要結(jié)合全球及特定人群的數(shù)據(jù)集對這些結(jié)果進(jìn)行解讀，因?yàn)橛行┳儺愲m在全球范圍內(nèi)罕見，但在特定人群中可能很流行，” 他們補(bǔ)充說。
參考資料
[1] Single–amino acid variants in target epitopes can confer resistance to antibody-based therapies
