摘要：本研究針對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)基質(zhì)屏障致免疫治療耐藥難題，開發(fā)了靶向FN1的LQT肽修飾LDCP納米顆粒。
在多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）的治療領(lǐng)域，自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）一直是關(guān)鍵的治療手段，能夠顯著提高患者的緩解深度和無進(jìn)展生存期。然而，臨床上仍面臨一個(gè)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)：部分患者在移植后早期即出現(xiàn)復(fù)發(fā)，預(yù)后極差。目前，雖然國際分期系統(tǒng)（ISS）、高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常（如del(17p)、t(4;14)等）和乳酸脫氫酶（LDH）水平等指標(biāo)已被用于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但在移植時(shí)能有效預(yù)測(cè)早期復(fù)發(fā)的生物學(xué)標(biāo)志物仍較為缺乏。
以往研究曾采用漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)（PCLI）評(píng)估漿細(xì)胞增殖活性，但由于其操作繁瑣、難以推廣，臨床應(yīng)用受限。近年來，漿細(xì)胞增殖（PCPRO）檢測(cè)通過多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)定量骨髓中克隆性漿細(xì)胞處于S期的比例（S-phase%），為評(píng)估漿細(xì)胞增殖提供了一種更高效的方法。盡管已有研究證實(shí)診斷時(shí)S-phase%具有預(yù)后價(jià)值，但其在移植時(shí)的預(yù)測(cè)作用尚不明確。
圖1 自體干細(xì)胞移植時(shí)處于S期的殘余克隆性漿細(xì)胞對(duì)臨床結(jié)局的影響
為此，Tamer Hellou等研究人員開展了一項(xiàng)大樣本回顧性研究，旨在明確ASCT時(shí)S-phase%與患者生存結(jié)局之間的關(guān)系，并試圖識(shí)別那些可能無法從移植中獲益的高危人群，為臨床決策提供依據(jù)。該研究近期發(fā)表于《Blood Cancer Journal》。
本研究主要采用以下方法：首先，納入2013年1月至2024年8月在Mayo Clinic接受ASCT的1136例新診斷MM患者，根據(jù)移植時(shí)S-phase%分為<2%、≥2%和無法評(píng)估三組；其次，通過多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)（使用CD38、CD138、CD19、CD45、胞質(zhì)輕鏈κ/λ及DAPI染色）鑒定克隆性漿細(xì)胞并計(jì)算S-phase%；最后，運(yùn)用Kaplan-Meier曲線、Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型等統(tǒng)計(jì)方法比較各組間無進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS），并校正年齡、ISS分期、肌酐、細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)、緩解深度及維持治療等混雜因素。
患者特征與分組
最終納入的1136例患者中，372例S-phase<2%，142例≥2%，622例因克隆性漿細(xì)胞數(shù)量不足（<300個(gè)）無法評(píng)估。與S-phase<2%組相比，S-phase≥2%組患者高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常（59.8% vs 31.9%）、ISS III期（31.6% vs 19.3%）和肌酐≥2 mg/dL（18.3% vs 8.6%）的比例均顯著更高（P<0.01），但兩組維持治療率無差異。< div="">
生存分析
中位隨訪41個(gè)月，S-phase≥2%組中位PFS為26個(gè)月，中位OS為57個(gè)月，均顯著差于S-phase<2%組（47個(gè)月和未達(dá)到）（p<0.0001）。多因素分析顯示，s-phase≥2%是pfs（hr=1.4）和os（hr=1.8）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。無法評(píng)估s-phase的患者預(yù)后最佳，中位pfs達(dá)104個(gè)月，提示其代表生物學(xué)行為良好的群體。< div="">
圖1 自體干細(xì)胞移植時(shí)處于S期的殘余克隆性漿細(xì)胞對(duì)臨床結(jié)局的影響
S-phase%分層與極端高危人群
進(jìn)一步將S-phase%分為<2%、2-4.9%、5-9.9%和≥10%四個(gè)亞組后，發(fā)現(xiàn)隨著s-phase%升高，生存結(jié)局急劇惡化。s-phase≥10%的患者中位pfs僅3.5個(gè)月，中位os僅9.5個(gè)月，提示這類患者幾乎無法從asct中獲益。< div="">
圖2 CONSORT流程圖：用于分析的患者選擇示意圖
圖2 CONSORT流程圖：用于分析的患者選擇示意圖
討論與意義
本研究首次在現(xiàn)代治療時(shí)代（含蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑及CD38單抗誘導(dǎo)治療）背景下，證實(shí)ASCT時(shí)S-phase%是強(qiáng)效且獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)志物。尤其值得注意的是，S-phase≥5%（特別是≥10%）的患者屬于“功能性高?！比后w，其預(yù)后極差，常規(guī)ASCT可能無法帶來臨床獲益。這一發(fā)現(xiàn)具有重要臨床意義：對(duì)于此類患者，應(yīng)考慮避免移植，轉(zhuǎn)而探索CAR-T細(xì)胞療法、雙特異性抗體等新型免疫療法作為一線治療策略。
研究的優(yōu)勢(shì)在于大樣本量和現(xiàn)代治療背景的代表性，而局限性包括回顧性設(shè)計(jì)和高S-phase%亞組樣本量較小。未來需前瞻性研究驗(yàn)證S-phase%的預(yù)測(cè)價(jià)值，并優(yōu)化高?；颊叩闹委煵呗?。
總之，該研究為MM的個(gè)體化治療提供了新思路：移植前S-phase%評(píng)估有望成為常規(guī)實(shí)踐，幫助識(shí)別那些需要替代治療策略的極端高?；颊?，最終改善臨床結(jié)局。
參考資料
[1] Stroma-Targeted Gene Delivery for Efficient Immunogene Therapy against Pancreatic Cancer
摘要：本研究針對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)基質(zhì)屏障致免疫治療耐藥難題，開發(fā)了靶向FN1的LQT肽修飾LDCP納米顆粒。
在多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）的治療領(lǐng)域，自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）一直是關(guān)鍵的治療手段，能夠顯著提高患者的緩解深度和無進(jìn)展生存期。然而，臨床上仍面臨一個(gè)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)：部分患者在移植后早期即出現(xiàn)復(fù)發(fā)，預(yù)后極差。目前，雖然國際分期系統(tǒng)（ISS）、高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常（如del(17p)、t(4;14)等）和乳酸脫氫酶（LDH）水平等指標(biāo)已被用于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但在移植時(shí)能有效預(yù)測(cè)早期復(fù)發(fā)的生物學(xué)標(biāo)志物仍較為缺乏。
以往研究曾采用漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)（PCLI）評(píng)估漿細(xì)胞增殖活性，但由于其操作繁瑣、難以推廣，臨床應(yīng)用受限。近年來，漿細(xì)胞增殖（PCPRO）檢測(cè)通過多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)定量骨髓中克隆性漿細(xì)胞處于S期的比例（S-phase%），為評(píng)估漿細(xì)胞增殖提供了一種更高效的方法。盡管已有研究證實(shí)診斷時(shí)S-phase%具有預(yù)后價(jià)值，但其在移植時(shí)的預(yù)測(cè)作用尚不明確。
圖1 自體干細(xì)胞移植時(shí)處于S期的殘余克隆性漿細(xì)胞對(duì)臨床結(jié)局的影響
為此，Tamer Hellou等研究人員開展了一項(xiàng)大樣本回顧性研究，旨在明確ASCT時(shí)S-phase%與患者生存結(jié)局之間的關(guān)系，并試圖識(shí)別那些可能無法從移植中獲益的高危人群，為臨床決策提供依據(jù)。該研究近期發(fā)表于《Blood Cancer Journal》。
本研究主要采用以下方法：首先，納入2013年1月至2024年8月在Mayo Clinic接受ASCT的1136例新診斷MM患者，根據(jù)移植時(shí)S-phase%分為<2%、≥2%和無法評(píng)估三組；其次，通過多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)（使用CD38、CD138、CD19、CD45、胞質(zhì)輕鏈κ/λ及DAPI染色）鑒定克隆性漿細(xì)胞并計(jì)算S-phase%；最后，運(yùn)用Kaplan-Meier曲線、Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型等統(tǒng)計(jì)方法比較各組間無進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS），并校正年齡、ISS分期、肌酐、細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)、緩解深度及維持治療等混雜因素。
患者特征與分組
最終納入的1136例患者中，372例S-phase<2%，142例≥2%，622例因克隆性漿細(xì)胞數(shù)量不足（<300個(gè)）無法評(píng)估。與S-phase<2%組相比，S-phase≥2%組患者高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常（59.8% vs 31.9%）、ISS III期（31.6% vs 19.3%）和肌酐≥2 mg/dL（18.3% vs 8.6%）的比例均顯著更高（P<0.01），但兩組維持治療率無差異。< div="">
生存分析
中位隨訪41個(gè)月，S-phase≥2%組中位PFS為26個(gè)月，中位OS為57個(gè)月，均顯著差于S-phase<2%組（47個(gè)月和未達(dá)到）（p<0.0001）。多因素分析顯示，s-phase≥2%是pfs（hr=1.4）和os（hr=1.8）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。無法評(píng)估s-phase的患者預(yù)后最佳，中位pfs達(dá)104個(gè)月，提示其代表生物學(xué)行為良好的群體。< div="">
S-phase%分層與極端高危人群
進(jìn)一步將S-phase%分為<2%、2-4.9%、5-9.9%和≥10%四個(gè)亞組后，發(fā)現(xiàn)隨著s-phase%升高，生存結(jié)局急劇惡化。s-phase≥10%的患者中位pfs僅3.5個(gè)月，中位os僅9.5個(gè)月，提示這類患者幾乎無法從asct中獲益。< div="">
圖2 CONSORT流程圖：用于分析的患者選擇示意圖
圖2 CONSORT流程圖：用于分析的患者選擇示意圖
討論與意義
本研究首次在現(xiàn)代治療時(shí)代（含蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑及CD38單抗誘導(dǎo)治療）背景下，證實(shí)ASCT時(shí)S-phase%是強(qiáng)效且獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)志物。尤其值得注意的是，S-phase≥5%（特別是≥10%）的患者屬于“功能性高?！比后w，其預(yù)后極差，常規(guī)ASCT可能無法帶來臨床獲益。這一發(fā)現(xiàn)具有重要臨床意義：對(duì)于此類患者，應(yīng)考慮避免移植，轉(zhuǎn)而探索CAR-T細(xì)胞療法、雙特異性抗體等新型免疫療法作為一線治療策略。
研究的優(yōu)勢(shì)在于大樣本量和現(xiàn)代治療背景的代表性，而局限性包括回顧性設(shè)計(jì)和高S-phase%亞組樣本量較小。未來需前瞻性研究驗(yàn)證S-phase%的預(yù)測(cè)價(jià)值，并優(yōu)化高?；颊叩闹委煵呗?。
總之，該研究為MM的個(gè)體化治療提供了新思路：移植前S-phase%評(píng)估有望成為常規(guī)實(shí)踐，幫助識(shí)別那些需要替代治療策略的極端高?；颊撸罱K改善臨床結(jié)局。
參考資料
[1] Stroma-Targeted Gene Delivery for Efficient Immunogene Therapy against Pancreatic Cancer
